Mikrobielle Resveratrol-Metaboliten

Bedeutung und Bioaktivität von Resveratrol

Resveratrol (3,5,4'-Trihydroxy-trans-stilben) ist ein sekundärer Pflanzeninhaltsstoff, der unter anderem in Trauben, Wein, verschiedenen Nüssen und Kakaoprodukten vorkommt, und für welchen zahlreiche gesundheitsfördernde Wirkungen diskutiert werden. Resveratrol wird nach der oralen Einnahme im Gastrointestinaltrakt sowohl durch die humane Darmmikrobiota direkt metabolisiert, als auch über die Darmschleimhaut aufgenommen, und anschließend durch körpereigene Enzyme verstoffwechselt. Neben dem seit längerem bekannten Dihydroresveratrol, wurden am Max Rubner-Institut in einem vorherigen Projekt 3,4'-Dihydroxy-trans-stilben und Lunularin erstmalig als mikrobielle Metaboliten von Resveratrol in einer Humanstudie identifiziert [1] (Abbildung 1). Die quantitative Bedeutung dieser mikrobiellen Metaboliten in vivo und die hierbei beteiligten Mikroorganismen waren jedoch noch wenig untersucht. Ziel dieses Projekts war es daher, die Relevanz der durch die Darmmikrobiota gebildeten Resveratrol-Metaboliten im Menschen zu bestimmen.

Dafür wurde eine humane Interventionsstudie mit 104 gesunden Erwachsenen durchgeführt, die einmalig eine Dosis von 1 mg Resveratrol pro kg Körpergewicht aufnahmen. Anschließend wurde der Urin über 48 Stunden (0-24 h und 24-48 h) gesammelt. Die über den Urin ausgeschiedene Menge Resveratrol und seine Metaboliten wurden mittels LC-MS/MS-Analytik quantifiziert. Bei den Probanden wurden durchschnittlich knapp zwei Drittel der eingenommenen Menge Resveratrol über den Urin ausgeschieden und war dadurch systemisch verfügbar. Die Probanden zeigten große Unterschiede in der mikrobiellen Metabolisierung von Resveratrol. Der Metabolit Dihydroresveratrol wurde in allen Probanden mit Anteilen von bis zu 80% im renalen Exkretionsprofil bestimmt. Lunularin wurde bei fast der Hälfte der Probanden detektiert, wohingegen 3,4'-Dihydroxy-trans-stilben nur in geringem Umfang nachgewiesen wurde. Die mikrobiellen Resveratrol-Metaboliten sind somit im Menschen quantitativ sehr relevant.
Auf Basis der unterschiedlichen Metabolitenprofile wurden mit Hilfe einer hierarchischen Clusteranalyse vier metabolische Phänotypen von Resveratrol beschrieben und die Probandinnen und Probanden jeweils einem dieser vier Phänotypen zugeordnet. In Phänotyp P1 wurde Resveratrol in hohem Maße verstoffwechselt. Phänotyp P3 zeichnete sich hingegen durch eine relativ geringe Metabolisierung von Resveratrol aus. Das Ausmaß der Metabolisierung in Phänotyp P2 lag zwischen den Phänotypen P1 (hoch) und P3 (gering). Der Metabolit Lunularin wurde nur im Körper der Probandinnen und Probanden des Phänotyps P4 in relevanten Mengen gebildet.

Es stellt sich die Frage, ob die großen inter-individuellen Unterschiede in der Metabolisierung von Resveratrol einen Einfluss auf dessen biologische Wirkung haben, was die teils widersprüchlichen Forschungsergebnisse zur gesundheitsfördernden Wirkung von Resveratrol erklären könnte. Diese Frage sollte in weiterführenden Untersuchungen beantwortet werden.

Eine Besonderheit, der hier durchgeführten Studie, war die Charakterisierung der Fäzesmikrobiota aller 104 Probandinnen und Probanden mittels 16S Amplikon-Hochdurchsatz-Sequenzierung. Die in der Literatur beschriebenen Enterotypen wurden dabei auch in diesem Probandenkollektiv abgebildet. Eine Korrelation eines Enterotyps oder eines bakteriellen Taxons mit einem Phänotyp des Resveratrol-Metabolismus wurde allerdings nicht gefunden.

Ein weiteres Projektziel war die Identifizierung von Bakterien, die in der Lage sind Resveratrol- und Dihydroresveratrol zu verstoffwechseln. Dazu wurden aus einer Stuhlprobe eines Lunularin-bildenden Probanden unter strikt anaeroben Bedingungen 151 Bakterien isoliert. Zwölf Eggerthella lenta-Isolate und ein Adlercreutzia equolifaciens-Isolat wurden identifiziert, welche Resveratrol zu Dihydroresveratrol umsetzen. Zusätzlich wurden die Typstämme von Eggerthella lenta, Eggerthella sinensis und Eggerthella timonensis als Dihydroresveratrol-bildende Stämme identifiziert. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Bedeutung der Gattung Eggerthella für den mikrobiellen Metabolismus von Resveratrol im Menschen.

Als weiteres Ergebnis dieser Studie wurden am Max Rubner-Institut zudem zwei zuvor unbekannte, strikt anaerobe Vertreter der Bakterien-Familie Eggerthellaceae erstmalig aus humanen Fäzesproben isoliert und taxonomisch beschrieben: Rubneribacter badeniensis und Enteroscipio rubneri. Dabei handelt es sich um Stämme zwei zuvor unbekannter Gattungen.

Das Projekt ResMet wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert

Wissenschaftliche Publikation(en)

[1] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, Bub A, Franz CMAP, Kulling SE, 2013. In vivo and in vitro metabolism of trans-resveratrol by human gut microbiota. American Journal of Clinincal Nutrition 97, 295-309.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23283496/

[2] Danylec N, Göbl A, Stoll DA, Hetzer B, Kulling SE, Huch M, 2018. Rubneribacter badeniensis gen. nov., sp. nov. and Enteroscipio rubneri gen. nov., sp. nov., new members of the Eggerthellaceae isolated from human faeces. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology 68, 1533-1540.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29537365/